据英国牛津大学（University of Oxford， UK）2023年10月5日提供的消息，牛津大学与英国剑桥大学（University of Cambridge， UK）以及英国巴茨和伦敦医学和牙科学院（Barts and the London School of Medicine and Dental ry， London， UK）的研究人员合作，利用基因疗法为治疗慢性疼痛开辟了新的可能性（基因疗法为治疗慢性疼痛开辟了新的可能性）。相关研究结果于2023年10月4日已经在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志网站发表——Jimena Perez-Sanchez， Steven J. Middleton， Luke A. Pattison， Helen Hilton， Mosab Ali Awadelkareem ， Sana R. Zuberi、玛丽亚·伦克、胡慧敏、杨迅、亚历克斯·克拉克、伊万·圣约翰·史密斯 、 大卫·贝内特。人源化化学遗传系统抑制人类感觉神经元中鼠疼痛相关行为和多动症。科学转化医学， 2023， 15（716）. DOI： 10.1126/scitranslmed.adh3839.电子发布。4 十月 2023.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh3839

牛津大学纳菲尔德临床神经科学系（Nuffield Department of Clinical Neurosciences at the University of the Oxford）的研究人员与剑桥大学以及英国巴茨和伦敦医学和牙科学院的同事一起，展示了一种新的基因治疗方法沉默人类感觉神经元（神经细胞）的潜力作为治疗持续性疼痛的一种手段。目前许多治疗慢性疼痛的药物具有高度累加性，因此发现新的替代备选方案非常重要。

化学遗传学（Chemogenetics）是一个过程，其中控制神经元兴奋（刺激）的分子被设计成只有在无毒药物存在时才会变得活跃。在涉及动物的研究中，这一过程已经显示出作为抑制这种兴奋性的一种手段的前景。纳菲尔德临床神经科学系的博士后研究科学家西梅纳·佩雷斯-桑切斯（Jimena Perez-Sanchez）和斯蒂文·米德尔顿（Steven Middleton）是这项研究的共同作者，她和她的同事现在已经证明，有一种适合人类应用的化学遗传学方法。

首先，研究小组在小鼠感觉神经元（sensory neurons）中表达了 PSAM4-GlyR 基因，这是一种基于人类蛋白质受体烟碱乙酰胆碱（烟碱乙酰胆碱）和甘氨酸（甘氨酸）的化学遗传系统。他们用临床批准的药物伐尼克兰（varenicline）激活 PSAM4-GlyR，该药物可以抑制感觉神经元（感觉神经元），还可以减轻通常与小鼠关节炎或神经损伤相关的疼痛超敏反应（疼痛超敏反应）。

然后，研究人员继续激活来自红斑性肢痛症（erythromelalgia）患者的感觉神经元中的 PSAM4-GlyR系统，红斑性肢痛症是一种以灼痛为特征的疾病。他们发现这会抑制感觉神经元并使多动症（多动症）恢复正常。

纳菲尔德临床神经科学系神经学和神经生物学教授大卫·班尼特（David Bennett）和博士后研究科学家西梅纳·佩雷斯-桑切斯评论道：“整个团队很高兴展示了基因治疗方法治疗慢性疼痛的潜力，仍然是未满足的巨大健康需求之一。这是通过关闭过度活跃的神经纤维来实现的。通过瞄准疼痛回路的这个初始组成部分，我们可以避免现有止痛药如阿片类药物（阿片类药物）的成瘾潜力。

尽管需要在人类疼痛模型中进行进一步验证，但结果表明感觉神经元过度兴奋导致关节炎或神经系统损伤引起的持续性疼痛。研究人员已经展示了改造人类蛋白质受体用于治疗疼痛的转化潜力。

本研究得到了惠康（Wellcome： 102645/Z/13/Z， 202747/Z/16/Z， 109116/Z/15/Z， 223149/Z/21/Z）、英国生物科技及生物科学研究委员会（Biotechnology and Biological Sciences Research Council： BB/V509528/1）以及加拿大医学研究理事会（Medical Research Council Canada： MR/T020113/1，MR/W002426/1）的资助。

小结

目前的阿片类药物危机强调了对非成瘾性疼痛治疗的需求。在这里，Perez-Sanchez及其同事评估了直接抑制感觉神经元中与疼痛相关的多动是否是一种有针对性的疼痛治疗策略。作者在小鼠感觉神经元中表达了PSAM4-GlyR，这是一种基于人烟碱乙酰胆碱和甘氨酸受体的化学遗传系统。使用FDA批准的药物伐尼克兰激活PSAM 4-GlyR抑制感觉神经元并改善小鼠的急性，炎症和神经性疼痛相关行为。PSAM 4-GlyR激活还抑制了人类来源的感觉神经元，并使来自红斑性肢痛患者的感觉神经元的正常化多动，红斑性肢痛是一种以灼痛为特征的疾病。虽然需要在人类疼痛模型中进一步验证，但这些结果表明PSAM 4-GlyR在基因治疗疼痛治疗中的潜力。——丹妮拉·诺伊霍夫

抽象

众所周知，感觉神经元的过度兴奋是许多与持续性疼痛相关的适应不良变化的基础。化学遗传学已经显示出作为抑制这种兴奋性的手段的前景，但需要适合人类应用的化学遗传学方法。PSAM 4-GlyR是基于人α7烟碱乙酰胆碱和甘氨酸受体的模块化系统，其对惰性化学配体和临床批准的药物伐尼克兰有反应。在这里，我们证明了该通道通过在激动剂给药后激活大分流电导来沉默小鼠和人类感觉神经元的功效。病毒介导的PSAM 4-GlyR在小鼠感觉神经元中的表达在给予激动剂时产生行为减敏反应，并在激动剂洗脱时恢复。即使在病毒递送10个月后，通道的稳定表达也导致类似的可逆抑制疼痛相关行为。在急性和关节疼痛炎症小鼠模型中，PSAM 4-GlyR激活也改善了机械和自发疼痛读数。此外，在通道激活时，还观察到由神经性疼痛的保留神经损伤模型产生的机械超敏反应的抑制。在过度兴奋和临床疼痛的人类模型中重现了行为超敏反应的有效沉默：PSAM 4-GlyR 激活降低了人类诱导的多能干细胞衍生的感觉神经元的兴奋性和自发活动，这是由于功能获得性 NaV1.7 突变导致遗传性红斑性肢痛。我们的研究结果表明，感觉神经元过度兴奋对神经性疼痛的贡献，以及有效、稳定和可逆的人源化化学遗传系统治疗疼痛的转化潜力。

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