肿瘤与代谢系评估新型TRAF6 抑制剂在局部和全身溶骨模型中的抗炎和骨保护作用

关于该项目

背景：慢性炎症是导致骨和关节损伤、残疾和与几种骨骼疾病相关的合并症的主要原因，包括关节炎和骨质疏松症。已经开发了许多靶向和拮抗单一促炎因子作用的治疗方法，例如抗 TNFa（英夫利昔单抗，关节炎治疗）和抗 RANKL（地诺单抗，骨质疏松症治疗），并取得了巨大的临床成功。然而，其中许多“高度针对性'由于获得性耐药性，某些患者的药物效果较差。促炎性 TRAF/NFkB 信号通路在炎症和骨重塑中起关键作用，包括英夫利昔单抗和地诺单抗在内的药物可抑制 TRAF 介导的骨和免疫细胞中的 NFkB 活化。TRAF 家族由 7 个衔接蛋白组成，它们具有不同的重叠功能。我们最近发表的研究表明，一种破坏 TRAF6 和 CD40 结合的 NFkB 小分子抑制剂在骨质流失动物模型（包括类风湿性关节炎和骨质疏松症）中表现出抗炎作用，但不是骨保护作用（Marino等人，2014 年）。BCP。2022）。这一发现使我们得出结论，选择性靶向 CD40 口袋的 TRAF6 抑制剂可能对治疗骨病的炎症成分有价值，但可能无法防止由于年龄或雌激素缺乏导致的骨质流失。因此，我们开发了一个新的新型 TRAF6 抑制剂家族，它们与 TRAF6 中的一个新口袋以及 CD40 口袋结合。我们未发表的数据表明，与 TRAF6/CD40 抑制剂相比，属于该家族的化合物具有有效的抗 NFkB 和抗破骨细胞作用。

实验假设：该博士项目将建立在这些发现和我们小组先前关于 TRAF/NFkB 轴在骨疾病中的作用的工作的基础上，并将评估通过与多个口袋结合来抑制 TRAF6 的小分子减少炎症并提供骨保护的假设在体外、离体和局部和全身骨溶解的小鼠模型中。

临床意义：如果成功，这项博士研究的结果将确定 TRAF6 的小分子抑制剂是一种新的廉价药物，可用于治疗以炎症和/或骨骼和关节破坏为特征的多种疾病。

入学要求：

候选人必须具有一等或二等以上的荣誉学位。组织培养技术的实验室实践经验是可取的。具有转染技术和计算机断层扫描的经验将是有利的。

报名截止日期：01/10/2023

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